La IA ya puede diseñar genomas de virus que funcionan

El pasado mes de agosto, investigadores de la Universidad de Stanford y el Arc Institute anunciaron en Science una nueva y sorprendente aplicación de la IA: gracias ella, lograron diseñar genomas completos de bacteriófagos, es decir, virus que infectan bacterias. Algunos de esos genomas fueron sintetizados en el laboratorio y dieron lugar a virus funcionales capaces de infectar y reproducirse en la bacteria Escherichia coli.

Esto no significa que una IA pueda diseñar seres vivos a la carta. Estamos muy lejos de eso (o no, quién sabe). Pero sí demuestra algo importante: un modelo entrenado con enormes cantidades de secuencias de ADN puede aprender algunas de las reglas que organizan un genoma y utilizarlas para proponer secuencias nuevas que funcionan en el mundo real.

Del lenguaje humano al lenguaje del ADN

Los investigadores utilizaron Evo 1 y Evo 2, dos grandes modelos de lenguaje genómico. Su modo de funcionamiento es similar al de ChatGPT, con la diferencia que, en lugar de aprender de palabras y textos, Evo lo hace de secuencias de ADN.

Así, su alfabeto tiene solo cuatro letras (A, G, C y T, los cuatro nucleótidos o moléculas que conforman la estructura del ADN), y durante el entrenamiento intenta predecir qué nucleótido debería aparecer a continuación. Después de analizar millones de genomas, el modelo acaba identificando regiones asociadas a genes, secuencias reguladoras y secuencias que codifican proteínas, además de entender cómo es la organización genómica.

De la misma manera que ChatGPT comprende el lenguaje humano y es capaz de escribir textos con sentido, Evo entiende el lenguaje del ADN y escribe genomas con sentido.

En 2024, Evo 1 fue entrenado con 2,7 millones de genomas de bacterias, arqueas y virus bacteriófagos. En 2026, la nueva versión Evo 2 ha ampliado enormemente la cantidad y diversidad de secuencias analizadas y la longitud de ADN que puede analizar: contiene más de 40 000 millones de parámetros y ha sido entrenada con billones de nucleótidos de genomas no solo de procariotas (arqueas y bacterias) y virus, sino también de eucariotas (las células que forman los animales, plantas, hongos y protistas).

Aparte de reconocer genes y las regiones o señales relacionadas con la traducción de la información genética, lo interesante es que estos modelos también pueden generar nuevas secuencias de ADN siguiendo las reglas que han aprendido. No solo lo leen, sino que lo escriben. La pregunta es: ¿podrían llegar a escribir un genoma completo que funcionara?

Un pequeño virus como banco de pruebas

Para comprobarlo, los investigadores escogieron al bacteriófago ΦX174, un virus muy conocido que infecta Escherichia coli. Tiene un diminuto genoma circular de ADN de tan solo 5 386 nucleótidos y ocupa un lugar histórico en la biología molecular: fue el primer genoma completo de ADN que se consiguió secuenciar, allá por los años setenta.

Diseñar un genoma viral no consiste simplemente en colocar genes uno detrás de otro: todo el sistema debe funcionar coordinadamente. El ADN tiene que replicarse, los genes deben expresarse correctamente y en un orden determinado, sus proteínas tienen que interaccionar, el genoma debe empaquetarse dentro de una cápside proteica y, finalmente, la nueva partícula viral tiene que reconocer una bacteria, infectarla y completar su ciclo de reproducción.

No basta, por tanto, con escribir palabras que tengan sentido: hay que conseguir que funcione toda la historia.

Los investigadores especializaron Evo 1 y Evo 2 utilizando unas 15 000 secuencias de virus pertenecientes a la familia Microviridae, a la que pertenece ΦX174. A partir de esa información, los modelos generaron miles de posibles genomas nuevos.

De una secuencia informática a un virus real

Tras aplicar diferentes filtros computacionales, se seleccionaron cerca de 300 genomas para comprobarlos experimentalmente. Solo 16 de ellos produjeron bacteriófagos viables capaces de infectar E. coli y reproducirse. Es decir, de miles de genomas generados por IA, 300 fueron seleccionados y poco más del 5 % funcionaron. En suma, la tasa de éxito fue muy baja: la IA todavía falla mucho y no sabe escribir de forma fiable un genoma funcional. Pero que 16 de esos genomas diseñados por inteligencia artificial funcionaran demuestra que los modelos habían captado suficientes relaciones entre las distintas partes del genoma como para generar combinaciones biológicamente compatibles. Los autores llamron “Evo-Φ” a estos nuevos fagos generados por IA.

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Otro resultado muy interesante fue que los nuevos bacteriófagos no eran simples copias de ΦX174 con unas pocas mutaciones. Algunas de sus proteínas eran muy diferentes de las del virus de referencia, pero seguían funcionando integradas dentro del conjunto. La IA no parecía estar aprendiendo únicamente cómo debía ser cada pieza, sino también algunas de las reglas que permiten que esas nuevas piezas funcionen juntas. Es como si hubiera aprendido las reglas de la evolución.

Y esto, ¿para qué sirve?

Igual que se vuelven inmunes a los antibióticos, las bacterias también pueden hacerse resistentes a la infección por bacteriófagos. Esto representa uno de los problemas de la fagoterapia, como se denomina la utilización de virus bacterianos para combatir determinadas infecciones.

Los investigadores obtuvieron cepas de E. coli resistentes al ΦX174 original y después las enfrentaron a diferentes combinaciones de los nuevos fagos Evo-Φ diseñados mediante IA. Pues bien, un cóctel determinado de fagos Evo-Φ consiguió superar rápidamente la resistencia a ΦX174 en tres cepas bacterianas.

Esto no significa que dispongamos de una nueva terapia. El experimento se realizó en el laboratorio y no demuestra que estos bacteriófagos sean eficaces o seguros para tratar infecciones humanas. Pero es una “prueba de concepto” muy interesante. Quizás, en el futuro, ante una bacteria resistente, podamos utilizar modelos de IA para explorar rápidamente miles de posibles variantes de fagos y seleccionar después experimentalmente aquellas que tengan las propiedades que buscamos.

Una nueva etapa de la biología sintética

La importancia de este trabajo va más allá de los bacteriófagos. Lo que ha demostrado es que una IA puede proponer desde cero secuencias de genomas virales que, después de ser sintetizadas, producen fagos funcionales.

Esta capacidad de diseñar genomas completos funcionales abre muchas posibilidades en biología sintética y biotecnología. En el caso concreto de los fagos, podría ayudar a modificar su especificidad, ampliar el rango de bacterias que pueden infectar o generar nuevas combinaciones útiles frente a bacterias resistentes.

Sin embargo, también plantea cuestiones de bioseguridad. Quienes desarrollaron el sistema Evo 2 excluyeron deliberadamente de su entrenamiento los virus que infectan eucariotas; entre ellos, los que infectan humanos y animales. El objetivo era reducir la capacidad del modelo para generar este tipo de virus que podrían ser nuevos patógenos.

La capacidad técnica para generar secuencias biológicas debe avanzar acompañada de mecanismos de evaluación y control. Cuanto más potentes sean estos modelos, más importante será decidir con qué objetivo se hacen, con qué datos se entrenan, qué capacidades se liberan, cómo se evalúan sus posibles riesgos y quién es el responsable. El mayor problema de la IA es la falta de transparencia y que está en manos de unos pocos: ¿quién vigila al vigilante?

Una versión de este articulo ha sido publicada en el blog microBIO del autor.

Ignacio López-Goñi no recibe salario, ni ejerce labores de consultoría, ni posee acciones, ni recibe financiación de ninguna compañía u organización que pueda obtener beneficio de este artículo, y ha declarado carecer de vínculos relevantes más allá del cargo académico citado.